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 弘揚創(chuàng)新精神 傾力鴻鵠之志

姚晨

北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室主任、博士生導師，北京大學臨床研究所副所長，海南省真實世界數(shù)據(jù)研究院副院長。作為我國為數(shù)不多的臨床研究方法學專家，精通臨床醫(yī)學、生物統(tǒng)計學、流行病學和循證醫(yī)學等學科。擔任中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學專業(yè)委員會主任委員，中國衛(wèi)生信息和健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學會常務理事及統(tǒng)計理論與方法專業(yè)委員會副主任委員，世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會真實世界研究專業(yè)委員會副會長，吳階平醫(yī)學基金會腫瘤醫(yī)學部副主任委員，國家食品藥品監(jiān)督管理局(NMPA)高級研修學院客座教授，NMPA藥品/器械審評專家顧問委員會委員等職務。

在新技術奔騰、新應用爆炸的數(shù)字時代，數(shù)據(jù)不僅成為企業(yè)競爭的核心，更是國家安全和國際話語權的基礎，誰擁有數(shù)據(jù)，誰就擁有未來。

真實世界研究在全球范圍內都是一項新課題。作為我國較早參與規(guī)范臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的知名生物統(tǒng)計學家，北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室主任、北京大學臨床研究所副所長、海南省真實世界數(shù)據(jù)研究院副院長姚晨精通臨床醫(yī)學、生物統(tǒng)計學、流行病學和循證醫(yī)學等學科，在臨床真實世界數(shù)據(jù)采集的質量控制研究工作中，在國內首次提出基于醫(yī)院的臨床研究源數(shù)據(jù)采集、治理和管理的一體化解決方案，通過電子源數(shù)據(jù)記錄（ESR）工具對臨床真實世界數(shù)據(jù)進行治理，實現(xiàn)了真正的臨床研究數(shù)據(jù)電子數(shù)據(jù)捕獲（EDC），為國家藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革、促進我國創(chuàng)新藥械研發(fā)、提速全球創(chuàng)新產(chǎn)品在我國臨床使用的可及性提供了新途徑、新方式。

數(shù)海遨游，統(tǒng)計是認識世界改造世界的重要工具與手段

德厚立人，術湛立業(yè)。

時間回到1983年5月1日，就讀于中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學的姚晨與同學到華山游玩，行至華山千尺幢，人群異常擁擠，在巨大的沖力下，十余名游客從垂直的崖梯上跌落。危急時刻，這些第四軍醫(yī)大學的大三學生挺身而出，運用所學醫(yī)學知識奮力搶救負傷游客，冒著自身被砸傷、撞落的危險筑起人墻，保護游客安全通過險道。為此，團中央授予華山搶險英雄集體“全國新長征突擊隊”稱號，姚晨和其他10名參與搶險學生被授予“全國新長征突擊手”稱號。

男兒不展風云志，空負天生八尺軀。多年后再回憶起這段往事，姚晨仍感慨其深刻意義，任何一個時代，青年人都是最富有朝氣、最富有創(chuàng)造性、最富有生命力的群體，青年一代有責任、有擔當，國家就有前途，民族就有希望。“華山搶險戰(zhàn)斗集體”正是改革開放初期那群勃勃有生氣的年輕人的代表。

非學無以廣才,非志無以成學。當年的這段往事也改寫了姚晨的人生軌跡。既是“搶險英雄”，又成績優(yōu)異的姚晨，在1985年大學畢業(yè)時被保送第四軍醫(yī)大學碩士研究生，懷揣著對統(tǒng)計事業(yè)的滿腔熱忱，堅定地選擇進入衛(wèi)生統(tǒng)計領域，師從我國最權威的醫(yī)學統(tǒng)計專家郭祖超教授。姚晨認為，“統(tǒng)計是我們認識世界和改造世界的重要工具與手段。”

衛(wèi)生統(tǒng)計學是一門交叉學科，姚晨從小學習奧數(shù)的扎實功底這時又派上了用場，而經(jīng)過臨床醫(yī)學多年苦讀的浸潤，姚晨在日后的學習工作中更是得心應手，“我受過完整的醫(yī)學訓練，很清楚醫(yī)生在臨床中會遇到的問題，自然能夠與醫(yī)生進行更充分地交流與溝通?！?/p>

經(jīng)過大量學習與實踐，研究生畢業(yè)后，姚晨分配到中國人民解放軍總醫(yī)院的統(tǒng)計教研室工作。值得一提的是，1999年，在我國著名藥物臨床試驗生物統(tǒng)計學者蘇炳華的推薦下，姚晨加入了國家藥監(jiān)局組建的新藥評審專家組，成為組里最年輕的專家。這是姚晨職業(yè)生涯中非常重要的一步。在新藥評審專家組，姚晨參與到我國首次制定新藥臨床試驗生物統(tǒng)計指導原則的過程中。

2011年姚晨教授（圖右）與導師蘇炳華教授在母校第四軍醫(yī)大學合影

回憶起當時的種種，姚晨坦言，“我國醫(yī)學統(tǒng)計早年發(fā)展落后，統(tǒng)計、臨床兩者沒有有效結合。一方面，醫(yī)生做科研的少，研究的規(guī)模也?。涣硪环矫?，有的醫(yī)生認為統(tǒng)計就是研究數(shù)據(jù)的分析，因為發(fā)表科研論文中必須有P值（反映兩組差別有無統(tǒng)計學意義），但沒有從原理上理解統(tǒng)計學意義。”

“統(tǒng)計學的核心就是要控制偏倚（BIAS）?！边@句話被姚晨反復提及。在醫(yī)學統(tǒng)計師眼中，一切都要進行“無效假設”，抽樣誤差永遠存在。抽樣誤差越小，偶然性越小，干預的有效性才有統(tǒng)計學意義。隨機、對照、雙盲，能夠最大程度地避免或減少臨床試驗中的各種偏倚，被公認為是評價干預措施的金標準，“隨機分組是由統(tǒng)計設計的‘隨機化系統(tǒng)’決定的。醫(yī)生嚴格執(zhí)行這個方案，就能將性別、年齡和病情等已知和未知影響因素做到均衡分布，這就是統(tǒng)計學的魅力?！币Τ空f道。

姚晨教授（中間）與邀請講學的6位美國生物統(tǒng)計專家合影

2005年，藥審中心頒布了“化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術指導原則”和“化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則”。與此同時，我國更加廣泛地開展藥物臨床試驗，大量數(shù)據(jù)需要匯總和分析，醫(yī)生單打獨斗收集數(shù)據(jù)做分析已不現(xiàn)實，監(jiān)管部門和評審專家對統(tǒng)計的要求也越來越高，獨立的第三方統(tǒng)計隊伍逐漸被業(yè)界認可。自此，臨床試驗發(fā)生了很大的變化，醫(yī)學統(tǒng)計逐漸發(fā)揮了科學審評的作用。姚晨表示，“這個變化使得我們這些默默無聞做輔助工作的醫(yī)學統(tǒng)計人員從幕后走到臺前。”

“先醫(yī)生之憂而憂，后病人之樂而樂?！?008年6月18日，北京大學臨床研究所成立，姚晨是成立初期的三個“光桿司令”之一，他帶頭創(chuàng)建了北京大學臨床研究所數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析團隊。姚晨認為，臨床研究的目的是對醫(yī)學實踐中提出的理論假設進行科學驗證，獲得一個“無偏倚”的準確推斷，而統(tǒng)計學則是研究不確定性科學問題的解決工具。臨床研究中，統(tǒng)計學的價值不僅體現(xiàn)在最后的數(shù)據(jù)分析中，更重要的是在臨床研究設計階段被重視?！耙环萘己玫呐R床研究設計，應該是專業(yè)設計與統(tǒng)計設計的有機結合。統(tǒng)計學專業(yè)人員應作為臨床研究團隊中重要的成員，自始至終地參與整個臨床研究?！币Τ勘硎?。

隨著我國藥械監(jiān)管改革和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新生態(tài)發(fā)展，生物統(tǒng)計學為新藥/器械上市是否達到監(jiān)管標準提供證據(jù)，在保證臨床試驗結果科學、可信的同時，更在促進科學監(jiān)管，保證上市藥品安全有效的過程中，發(fā)揮著越來越重要的作用。在姚晨看來，生物統(tǒng)計學在藥械監(jiān)管中的作用就是“拷打”數(shù)據(jù)，識別臨床試驗過程中可能存在的偏倚、混雜、假陽性等情況，確保客觀、真實地反映試驗藥械所產(chǎn)生的效應，為公眾健康提供有力保障。

星海橫流，歲月成碑。2017年，姚晨榮獲北京大學第三屆產(chǎn)學研工作獎“先進個人獎”。這一獎項的背后，是2014年至2016年姚晨帶領團隊簽署、承擔了80余項新藥/器械臨床試驗設計和分析合同，通過嚴格良好的試驗設計，把握了藥物和器械創(chuàng)新上市的進程和質量。

“我做任何事情都是盡自己最大的努力。要么不干，只要干，就要干好，這是我的人生哲學?！币Τ繉κ聵I(yè)百分百的付出，激勵著很多懷揣夢想的年輕人。

鴻鵠一飛，便有千里之志。

教師節(jié)合影

披荊斬棘，直面真實世界數(shù)據(jù)研究的信息安全挑戰(zhàn)

隨機對照試驗一直是評價藥物有效性和安全性的金標準。近年來，真實世界研究開始進入臨床科研人的視野，并逐步成為監(jiān)管部門、藥械產(chǎn)業(yè)界和學術界共同關注的熱點。

真實世界研究（RWS）是指在真實的臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下獲取多種類型的真實世界數(shù)據(jù)，從而評價某種治療措施對患者健康真實醫(yī)療環(huán)境下安全有效性，與“藥品上市再評價”“注冊登記研究”“觀察性研究”“橫斷面研究”等概念存在著交叉與聯(lián)系。盡管不同專家學者對真實世界研究的理解和表述有所差異，但真實世界數(shù)據(jù)的特點卻是一致的：不再是精準的小樣本研究數(shù)據(jù)，而是混雜的健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)來源廣泛復雜，數(shù)據(jù)質量參差不齊，傳統(tǒng)上成本高昂的人工處理手段捉襟見肘……真實世界研究面臨方法學的重大挑戰(zhàn)，真實世界數(shù)據(jù)的采集模式和應用場景正醞釀著一番變革。

“萬變不離其宗。真實世界研究并不是一種獨立的、新的方法，其核心是通過真實世界數(shù)據(jù)適用性評價后進行合理分析獲得的真實世界證據(jù)。”作為國內真實世界研究以及真實世界數(shù)據(jù)治理領域的行業(yè)實踐者，姚晨認為，真實世界研究需要多學科專家協(xié)作完成，生物統(tǒng)計學家在真實世界研究中大有可為?！拔磥?，做科學研究的醫(yī)生需要更加專注于臨床研究的本質，即提出臨床上需要解決的研究問題，然后由相關的臨床研究人員協(xié)助醫(yī)生做好數(shù)據(jù)的采集、管理、統(tǒng)計分析以及報告撰寫等工作，相信這將會大大提升臨床研究的效率和質量，讓臨床研究成果造福更多臨床患者?！?/p>

真實世界研究成功的關鍵是什么？姚晨認為，一是科學合理的研究設計；二是相關可靠的真實世界數(shù)據(jù)；三是合規(guī)地開展研究，缺一不可。姚晨坦言，近年來，基于我國對于真實世界研究的政策支持，真實世界研究越來越受到關注。真實世界證據(jù)與傳統(tǒng)臨床試驗提供的證據(jù)互為補充，綜合形成完整而嚴謹?shù)淖C據(jù)鏈，指導臨床個體化治療，但要將其實際應用在研發(fā)和監(jiān)管環(huán)節(jié)中，中國本土化的實踐仍任重而道遠。

隨著臨床研究數(shù)據(jù)獲取的廣泛性和便利性增加，數(shù)據(jù)信息的可利用性大幅度提升，研究效率也有了明顯提高，但與此同時，信息安全也正面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。在確保數(shù)據(jù)安全的前提下，實現(xiàn)臨床信息的充分合理利用是臨床研究者將長期面臨的問題與考驗。

“在保障數(shù)據(jù)安全的前提下充分合理應用，是一個頗具挑戰(zhàn)的平衡點。在信息技術充分發(fā)展的今天，信息安全是所有應用領域都必須高度重視的問題。在真實世界研究場景下，數(shù)據(jù)的充分利用是以充分保障信息安全為前提的?！币Τ空J為，首先，需要在明確數(shù)據(jù)所有權的前提下，以充分的知情同意為應用前提。其次，在法律法規(guī)不斷完善的同時，需要構建針對特定應用范疇及數(shù)據(jù)特點的安全性等級分類與保護策略。最后，從物理安全、數(shù)據(jù)安全、應用安全各角度構建完整的信息安全保護體系，促進充分的數(shù)據(jù)利用。

與此同時，數(shù)據(jù)標準化的需求和挑戰(zhàn)也不容忽視?！罢鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)和臨床研究數(shù)據(jù)標準是不一樣的，我們不可能要求統(tǒng)一，但應該有一套兩個數(shù)據(jù)標準之間互相映射和轉化的過程?！贬槍@一難點問題，姚晨帶領團隊探索和設計出一套對數(shù)據(jù)進行標準化的方法，可以用于實現(xiàn)從EMR等源數(shù)據(jù)，自動填充滿足臨床數(shù)據(jù)交換標準協(xié)會（CDISC）標準的電子病例報告表格（eCRF），并滿足監(jiān)管部門的數(shù)據(jù)遞交要求。

“我們期待未來在真實世界研究領域有更多的配套法規(guī)與產(chǎn)業(yè)實踐出現(xiàn)，將來自真實世界數(shù)據(jù)轉化為真實世界證據(jù)去支持藥械的上市后安全性的監(jiān)管決策，最大限度地降低藥品安全風險，保護和促進公眾健康?！币Τ空f。

海南省真實世界數(shù)據(jù)研究院部分工作人員合影

造?；颊?，中國臨床試驗研究數(shù)據(jù)質量正在穩(wěn)步提升

我國開展真實世界研究的最大挑戰(zhàn)是真實世界數(shù)據(jù)基礎薄弱。真實世界研究的數(shù)據(jù)獲取，是研究的第一道門檻，優(yōu)質的臨床數(shù)據(jù)決定了研究價值，沒有高質量的適用的真實世界數(shù)據(jù)支持，真實世界證據(jù)就無從談起。

2015年7月22日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，成為我國臨床研究監(jiān)管的分水嶺。自此，中國藥監(jiān)部門以最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責（業(yè)內俗稱的“四個最嚴”）作為監(jiān)管工作的根本遵循和行動指南，出臺系列法律法規(guī)，強化對注冊申請的現(xiàn)場檢查，盡最大所能保證在我國開展臨床試驗的質量。

2017年6月19日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調會，成為其全球第8個監(jiān)管機構成員。這意味著我國藥品監(jiān)管部門、制藥行業(yè)和研發(fā)機構將逐步轉化和執(zhí)行國際制藥研發(fā)生產(chǎn)的最高技術標準和指南。

2020年7月1日起施行的新版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》要求，研究者應當確保所有臨床試驗數(shù)據(jù)是從臨床試驗的源文件和試驗記錄中獲得的，是準確、完整、可讀和及時的。源數(shù)據(jù)應當具有可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性。

為進一步優(yōu)化我國臨床研究規(guī)范管理舉措、促進臨床研究創(chuàng)新積累經(jīng)驗，2021年9月，國家衛(wèi)健委發(fā)布了《醫(yī)療衛(wèi)生機構開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(試行)》，提出醫(yī)療衛(wèi)生機構應當建立臨床研究源數(shù)據(jù)的管理體系，實現(xiàn)集中統(tǒng)一存儲，保障臨床研究數(shù)據(jù)在收集、記錄、修改、處理和保存過程中的真實性、準確性、完整性、規(guī)范性、保密性，確保數(shù)據(jù)可查詢、可溯源。

姚晨認為，一系列組合拳下，中國的臨床試驗數(shù)據(jù)從標準、監(jiān)管以及處罰問責三個方面大幅提高了要求。藥廠、CRO和臨床研究機構投入大量的人力和技術，繃緊了臨床研究數(shù)據(jù)質量這根弦。由于國家對臨床試驗造假零容忍，加之嚴格的監(jiān)管和高昂的違法成本，蓄意的數(shù)據(jù)欺詐已幾乎不可能了。

基于多年實踐積累，姚晨認為，進一步提高我國臨床研究數(shù)據(jù)質量的核心環(huán)節(jié)在于推進臨床研究源數(shù)據(jù)的電子化。建議在醫(yī)院信息中心建立獨立的電子化臨床研究源數(shù)據(jù)平臺，一方面可以將臨床研究涉及的電子病歷（EMR）數(shù)據(jù)同步存儲至該平臺，另一方面可以整合隨訪等臨床試驗特定的隨訪數(shù)據(jù)收集，這樣臨床試驗涉及的源數(shù)據(jù)都以電子化源數(shù)據(jù)形式整合至該平臺。從而在根源上回避了紙質源數(shù)據(jù)在收集、整理、核對、溯源檢查上的缺陷，“真實世界數(shù)據(jù)的質量直接影響到證據(jù)強度，如果只是數(shù)量多但質量不高，那只會徒增存儲和處理的成本。”

姚晨教授與臨床研究方法學博士生合影

志不求易者成，事不避難者進。憑借在真實世界研究領域積累的造詣和經(jīng)驗，姚晨帶領團隊以真實世界數(shù)據(jù)采集和治理作為突破口，利用在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)開展的各項進口藥械真實世界研究，指導杭州萊邁醫(yī)療信息科技有限公司開發(fā)了基于臨床研究項目的創(chuàng)新型電子源數(shù)據(jù)記錄（ESR，eSource Record）工具。并在《中國食品藥品監(jiān)管》上發(fā)表的《真實世界數(shù)據(jù)采集、治理與管理的一體化解決工具研究》一文中揭示了ESR工具研發(fā)的探索過程。

尤為值得欣慰的是，2022年2月8日，國家衛(wèi)健委就十三屆全國人大四次會議第10294號建議答復稱“國家衛(wèi)健委高度重視國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)服務，正在研究建立全國統(tǒng)一的電子健康檔案、電子病歷、藥品器械、公共衛(wèi)生、醫(yī)療服務、醫(yī)保等信息標準體系，并逐步實現(xiàn)互聯(lián)互通、信息共享和業(yè)務協(xié)同?！边@意味著，電子病歷等醫(yī)療數(shù)據(jù)互聯(lián)互通的大門將進一步打開，患者就醫(yī)將更加便利和高效。

姚晨暢想，有了這些高質量的“源數(shù)據(jù)”，在嚴格遵循我國相關數(shù)據(jù)法規(guī)的基礎上，加快建立標準化通用數(shù)據(jù)模型，通過標準化治理體系，完成數(shù)據(jù)從“采”到“用”的“科研級”治理，產(chǎn)生用于臨床科研、藥物研發(fā)及監(jiān)管審批的數(shù)據(jù)，期待未來為探索臨床研發(fā)的新范式帶來更多啟發(fā)與思考。

“提高中國臨床試驗機構、研究者和研究的水平和聲望，讓世界了解中國的研究者，信任中國的臨床試驗，是今后一段時間中國臨床試驗研究者職責和使命?！币Τ繄孕?，在監(jiān)管部門和臨床研究學界、業(yè)界的努力下，中國臨床試驗研究數(shù)據(jù)質量必將繼續(xù)穩(wěn)步提升，同時不斷拓展真實世界數(shù)據(jù)在以患者為中心的臨床研究、臨床招募等領域的應用場景，共同推進行業(yè)規(guī)范的標準制定，促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉型。

（2023年第07期）

【責編 李鵬】